Le sorelline, che saranno parte fondamentale al nostro fianco, sono state ridisegnate per essere meno spaventose, d'altro canto le guardiamo con gli occhi empatici di un Big Daddy. Puttosto che avere le due possibilità di interazione del primo capitolo, salvarle o ucciderle, adesso saranno nostre alleate. Non avendone una nostra all'inizio del gioco, tuttavia, dovremo sottrarle ad altri Big Daddy, chiaramente scontrandoci. Le due opzioni possibili saranno poi quella di raccogliere l'Adam da loro (tornando alla scelta di ucciderle o salvarle) o adottarle. Nel caso dell'adozione si diventa una sorta di partner. La sorellina cavalca sulle nostre spalle ed a noi non resta che cercare l'Adam che ci serve nei corpi di "angeli" morti che ancora ne conservino al loro interno. Se mandiamo la nostra sorellina a raccoglierlo, però, essa sarà esposta agli attacchi degli slicer e dovremo costantemente difenderla.
Il vero timore per noi giocatori è rappresentato dalle Big Sisters, che si accorgeranno del distacco forzato da noi operato delle sorelline nei confronti dei loro Big Daddy. Inizialmente non interverranno, ma andando avanti nel gioco si metteranno alle nostre calcagna per vendicarsi. Avversari straordinari, ci troveranno ovunque ci nascondiamo e se supereremo il limite di uccisione di Big Daddy partiranno alla nostra caccia. Velocissime e letali saranno il nostro peggiore incubo.
In ultimo, il multiplayer. Differentemente dal primo capitolo, rigorosamente in single player, questo secondo capitolo prevederà delle modalità in multiplayer, anche se non vengono svelati dettagli di alcun genere sulla questione e si conferma che in ogni caso il gioco resterà interamente focalizzato sul comparto a giocatore singolo.